产前筛查与产前诊断
济南市第二妇幼保健院
亓淑芳产前诊断科
一、产前筛查的定义
通过经济、简便和无创伤的检测方法，从孕妇中发现怀有某些先天缺陷儿的高危孕妇，以便进一步明确诊断，最大限度地减少异常胎儿的出生率。产前筛查是产前诊断的组成部分，有利于提高产前诊断的效率。二、产前筛查的意义
1、筛查项目对于提高出生人口素质非常重要；
2、确定能够最大程度减少产前诊断的妇女人数
3、减少不必要的侵入性诊断的数量
4、如果婴儿出生后需要外科手术或治疗，则可通过产前筛查进行预先安排。
三、常用的产前筛查技术
1、早孕期母血清筛查
2、NT
3、中孕期母血清筛查
4、无创DNA
四、NT
1、定义：胎儿颈项透明层简称NT，是指胎儿颈后部皮下组织内液体积聚的厚度。目的是为了在妊娠较早期阶段诊断染色体疾病和发现多种原因造成的胎儿异常。通过彩色超声检查胎儿NT是排除胎儿畸形的一种常规检查。
2、最佳时间：11—13+6周，胎儿头臀长为45mm—84mm是进行。
3、正常值：0—2.5mm
4、筛查T21检出率为80%，假阳性率5%。
5、21三体胎儿中，因淋巴液积聚约75%出现NT增厚。
6、不同CRL胎儿的NT正常范围不同（mm）
目前多数以NT≥3.0mm或NT≥第95百分位数为异常标准
以NT≥3.5mm或NT≥第99百分位数为建议产前诊断标准
6、NT增厚的意义
与胎儿染色体非整倍体异常（14.2%）、胎儿结构畸形、多种遗传综合征（10%）、胎儿水肿、围产期死亡、巨大胎儿等均有关系。
NT在95th-99th百分位数之间的胎儿死亡风险约为1%
NT＞99th百分位数的胎儿死亡风险＞5%
1）12周时个NT介于3.5—4.4mm胎儿，其中20个是染色体异常，80个是二倍体。
2）在80个二倍体中，有2个（2.5%）可能在随后几周死亡。
3）另有8个（10%）二倍体胎儿有严重畸形。
4）剩余70个二倍体没有严重畸形，可以活产，获得健康新生儿。
总体来说，就是正常胎儿也可以出现NT增厚，当排除染色体异常和结构异常后，90%以上为健康胎儿。
五、唐氏筛查
1、唐氏筛查
是唐氏综合征产前筛选检查的简称，目的是通过化验孕妇的血液，检测母体血清中甲胎蛋白，绒毛促性腺激素和游离雌三醇的浓度，并结合孕妇的预产期、体重、年龄和采血时的孕周等，计算可能生育先天缺陷胎儿的危险系数的检测方法。
2、唐氏筛查孕早期与孕中期的比较
孕早期（11—13+6周）：结合NT检出率达到90%，更早期检测，便于早期干预，给予临床更多时间处理结果，高准确率，减少羊水穿刺风险。
缺点：NT检测技术要求高，没有办法同时做OND
孕中期（15—20+6周）：检出率一般只有60%—70%，目前临床应用普遍，接受程度高。
缺点：不利于早期诊断，准确率低，增加了羊水穿刺的可能
3、影响筛查指标的因素
1）母血清AFP、μE3随孕龄增加而增高，而HCG随孕龄增加而降低。
2）孕妇体重：随体重增加，母血清AFP、HCG、μE3下降。
3）I型糖尿病者：母血清HCG、μE3升高。
4）吸烟者：HCG降低3%；μE3降低23%；AFP升高3%
4、正确的孕周至关重要，目前我国多数孕周核对依靠末次月经，但不能仅以末次月经确定孕周，因为部分妇女的月经周期不规则,时间长短不一；未次月经存在严重的回忆偏差；有资料报道，约有15%的孕妇即使月经周期正常或规律，仍会存在多于2周的误差。
5、如何核对孕周
1）详细询问病史，核对预产期
2）月经周期/排卵期，同房时间，基础体温
3）确认妊娠的时间
4）超声，检查时间和测定数据
5）早孕期：14周前（最佳8-12周）
6）胎芽头臀长CRL
7）中孕期：14周后，双顶径BPD，不能用FL
8）要综合分析病史与超声检查核对孕周
9）建议重视借助早孕B超检查核对孕周
六、无创DNA产前检测
一）无创DNA产前检测胎儿染色体非整倍体是通过采集孕妇外周血，提取游离DNA，采用新一代高通量测序技术，并结合生物信息分析，得出胎儿发生染色体非整倍体的风险率，目前该技术主要可检测21-三体、18-三体和13-三体。检出率可达到99.9%。
二）适用范围
1、适用目标疾病
根据目前技术发展水平，孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断适用的目标疾病为3种常见胎儿染色体非整倍体异常，即21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征
2、适用时间
孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测应当在孕12周后进行，适宜检测孕周为12-22+6周，以便有足够的时间进行产前诊断和后续处理。
3、适用人群
1）血清学筛查显示胎儿常见染色体非整倍体风险值介于高风险切割值与1/0之间的孕妇。
2）有介入性产前诊断禁忌症者（如先兆流产、发热、出血倾向、慢性病毒感染活动等）。
3）孕20+6周以上，错过血清学筛查最佳时间，但要求评估21三体综合征、13三体综合征、18三体综合征的孕妇。
4、慎用人群
有下列情形的孕妇在进行本检测时，检测准确性有一定程度下降，或检出效果尚不明显。包括：
1）早、中孕期产前筛查高风险
2）预产期年龄≧35岁
3）重度肥胖（体重指数﹥40）
4）通过体外受精-胚胎移植方式受孕
5）双胎及多胎妊娠
6）医生认为可能影响结果准确性的其它人群
5、不适用人群
有下列情形的孕妇，可能严重影响结果准确性，包括：
1）孕周＜12周
2）有染色体异常胎儿分娩史或夫妇一方有明确染色体异常
3）1年内接受过异体输血、移植手术或免疫治疗等
4）胎儿超声检查提示有结构异常需要行产前诊断的。
6、筛查结果咨询
1）筛查低风险：说明不能完全排除DS的可能，即使在医务人员已认真履行了工作职责和严格执行操作规程的情况下，筛查低风险者仍然会有约0.3%DS风险。说明不能排除其它胎儿畸形。
2）染色体高风险孕妇，建议行羊膜腔穿刺术
3）NTD高风险孕妇，建议行B超产前诊断
说明：筛查高风险，胎儿发生DS的阳性预期值为1%～4%。对于筛查高风险孕妇，在未作出明确诊断前不得随意建议孕妇终止妊娠。对不接受产前诊断的高风险孕妇，要避免发生“未告知”纠纷，病历有孕妇放弃产前诊断记录。
7、筛查结果咨询注意事项
1）如果医生拿到一份高风险的报告单：重新核对孕周并排除双胎妊娠。DS高风险，如果推算的孕周与之前的孕周相差7天，要按照准确的孕周再重新计算风险。以LMP计算出的筛查18三体高风险，则不用进行再评估。因为18三体常常是宫内发育迟缓。2）孕妇年龄是筛查唐氏综合征最古老的指标，其优点是简单、经济，但在假阳性为5%时，检出率只有30%。所有的多指标筛查方案里中都列入了孕妇年龄，预产期时年龄35岁以上孕妇经孕早、中期血清产前整合筛查，结果是低风险，可以不进行羊水产前诊断。必须高危监测、管理（孕18-24周的胎儿系统超声检查）。
2）筛查高风险，需要再复查吗？
重复筛查没有意义，它不象其他诊断性检查能确定胎儿是否有问题，可以重复确认结果，如果筛查高风险，重要的是再次计算核对孕周、体重、年龄以及各种病史中的要素，而不是重新做检查
3）筛查结果高风险，但是超声正常还用作羊水穿刺吗？
当ONTD高风险时需要做超声进一步检查，要请有产前诊断资质的超声医生来做检查。对于DS，没有相关明确的超声指标可以排除。有些指标可以提示胎儿为DS的可能大，如：股骨短、肠道畸形、先天性心脏病等等。但未发现异常并不能确定胎儿就不是DS。18三体综合征的患儿一般有多发严重的畸形，多可由超声检测出来
8、产前筛查特殊情况的处理
1）由于双胎或多胎妊娠的血清标记物浓度比单胎妊娠要高，且目前尚无足够的双胎或多胎的正常血清标记物水平的资料参考，因此双胎妊娠血清产前筛查结果不可靠。在双胎妊娠中，有学者认为：孕早期NT指标筛查较孕中期的血清筛查更有意义。不具备NT超声检查能力，双胎妊娠可进行孕早、中期血清筛查。
2）双胎妊娠，若孕妇年龄大于35岁，不筛查，直接羊水产前诊断。
3）体外受精群体与自然受孕者相比：母血清AFP明显下降、f-SHCG升高。孕早期f-SHCG升高，PAPPA降低。因此，IVF孕妇血清产前筛查有待探讨。NT无明显变化，因此，孕早期NT指标筛查较血清产前筛查更有意义。
9、产前筛查特殊情况的处理
1）排除染色体病，PAPPA↓或HCG↑或AFP↓或E3↓可能发生的不良妊娠结局:早产、自然流产增加；小于胎龄儿；妊娠高血压综合症；胎盘慢性灌注不足、胎盘早剥；胎儿宫内发育迟缓、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿黄疸等。
2）与AFP增高相关胎儿畸形：开放性神经管畸形、无脑儿、腹裂、先天性肾病、泌尿道梗阻、消化道闭锁或梗阻、畸胎瘤、水囊状淋巴管瘤、羊膜带综合征、胎儿染色体异常、胎儿皮肤病。
3）AFP异常升高的其它情况：1).孕周错误；2).多胎妊娠；死胎；3).母亲异常：肝脏肿瘤、卵巢畸胎瘤、急性病毒性肝炎、血型不合（Rh）、系统性红斑狼仓；4).胎盘异常:胎盘脐带血管瘤、胎盘血池、胎盘后出血
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